＠ Nature Reviews Rheumatology(참고 1)

지금으로부터 약 12년 전, 미국 미시간 대학교의 게리 글릭 박사(면역학, 생화학)와 그의 아내는 자신들의 아들 제레미에게 뭔가 잘못된 것이 있음을 발견했다. "제레미는 이란성 쌍둥이 딸보다 성장이 뒤처지는 것처럼 보였다. 그들은 비슷하게 자라고 있었는데, 언제부턴가 제레미의 성장이 멈춘 것 같았다"라고 그는 회고했다. 당시 제레미는 아홉 살이나 열 살쯤이었는데, 얼굴이 창백하고 병색이 완연했으며, 배(腹)와 다른 부위의 만성통증을 호소하기 시작했다.

내과의사인 레이첼 립슨 글릭은 아들이 앓는 불가사의한 질병에 당황했는데, 다른 의사들도 마찬가지였다. 여러 가지 암, 내분비장애 등의 잠재적 원인을 배제하고 크론병(Crohn disease)임을 확진하는 데 약 3년이 걸렸다. 크론병이란 면역세포의 잘못된 행동으로 인해 발생하는 소화관의 염증질환이다.

크론병 진단은 (지금 스물두 살로 대학교 4학년인) 제레미의 인생을 힘들게 만들었다. 그는 증상을 관리하기 위해 아달리무맙(상품명 휴미라)이라는 항체약물을 주입받고 있는데, 앞으로도 평생 동안 그 약물을 투여받거나 다른 면억억제치료를 받아야 할 것 같다.

그런데 우연의 일치로, 아버지의 연구에서 대안(對案)의 기미가 엿보였다. 점점 더 늘어나고 있는 다른 연구자들과 마찬가지로, 게리 글릭은 "면역세포가 추동하는 크론병과 같은 질병들이 대사(metabolism)라는 잠재적 원인을 공유하고 있는 것 같다"는 확신이 들었다. 그는 최근 2년 동안 면역세포의 대사적응(metabolic adaptation)을 겨냥하는 약물을 찾아왔다. 글릭이 설립한 라이세라(Lycera)라는 업체는 현재 건선(psoriasis)과 (크론병과 관련된 장 질환인) 궤양성대장염(ulcerative colitis)을 치료하는 대체약물을 처음으로 개발하여 효능을 평가하고 있다.

제약사들은 다른 후보약물들을 개발하고 있으며, 어떤 연구자들은 기존의 대사조절제(예: 당뇨병치료제인 메트포민과 2DG)를 전용(轉用)하는 방안을 고려하고 있다. "바야흐로 지금은 매우 흥미로운 시기다. 잠재적으로, 모든 면역질환들이 대사요법의 표적이라고 할 수 있다"라고 존스 홉킨스 의과대학의 조너선 파월 박사(면역학)는 말했다.

한편 암 연구자들은 세포대사를 교란하려고 노력해 왔는데, 면역학자들은 그런 약물 중 일부도 전용하려고 궁리하고 있다. 그런데 많은 과학자들은 그 전략이 종양보다는 면역질환에 더 잘 들을 거라고 확신하고 있다. 왜냐하면 면역질환 치료제는 비교적 소수의 과활성 세포(overexuberant cell)를 억제하기만 하면 되며, 굳이 그것들을 제거할 필요는 없기 때문이다. 그리고 기존의 면역세포 억제제(예: 아달리무맙)는 병원체에 대한 방어능력을 약화시키지만, 글릭을 비롯한 과학자들은 "우리가 개발하려는 신약은 그런 단점이 없다"고 확신하고 있다. 과활성 면역세포의 대사에 초점을 맞추면, 면역기능을 살리면서 그 세포들을 직접 겨냥할 수 있다"라고 글릭은 말했다.

바르부르크 효과

1920년대에 독일의 의사이자 화학자 오토 바르부르크는 세계 최초로 "면역세포는 독특한 연료사용방법을 보유하고 있다"는 사실을 깨달았다. 세포들은 활동에 동력을 공급하기 위해 아데노신삼인산(APT: adenosine triphosphate)이라는 분자를 만들어야 한다. 그들은 해당과정(glycolysis: 포도당을 분할하는 생화학경로)을 통해 ATP를 직접 만들거나, 좀 더 복잡한 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)라는 과정을 통해 ATP를 만들 수도 있다. 산화적 인산화는 해당과정에서 만든 에너지 적재분자(energy-laden molecule)를 필요로 하지만, 다른 생화학반응(지방산과 글루타민 등의 아미노산을 분해하는 반응)에도 협조를 요청한다.

일반적인 체세포들은 전형적으로 에너지 수요의 대부분을 산화적 인산화에 의존하지만, 바르부르크는 "암세포는 해당과정을 증가시킨다"는 사실을 발견했다. 또한 그는 일부 건강한 세포들도 해당과정에 의존한다는 데 주목했는데, 그게 바로 면역세포였다.

바르부르크가 몰랐던 것: 면역세포의 종류에 따라 식성과 대사경로가 다르다

바르부르크는 올바른 길로 나갔지만, 오늘날 연구자들은 "면역세포가 병원체와 싸우지 않을 때는 대사의 설정치를 낮춰 주로 산화적 인산화를 통해 ATP를 생성한다"는 사실을 알고 있다. 그러다가 위협적인 존재(예: 폐에서 복제하는 인플루엔자바이러스)가 도착하면 면역세포가 활성화되어, 침입자와 싸우기 위해 대사가 활발해진다. "바로 그 시점에서, 면역세포는 엄청난 대사변화를 경험한다. 활성화된 면역세포는 단지 에너지만 더 필요한 게 아니다"라고 독일 막스플랑크 면역생물학 및 후성유전학연구소의 에리카 피어스 박사(면역학)는 말했다. 활성화된 T 세포는 하루에 여러 번 분열하여 수백만 개의 후손들로 이루어진 군단을 신속히 형성한다. 그리고 그 병력동원을 뒷받침하기 위해, T 세포들은 다량의 원재료(예: DNA, 단백질, 지질의 전구체)를 필요로 한다.

'활성화된 면역세포가 엄청난 에너지 및 분자원료의 수요를 충족하는 세부적 방법'은 세포의 종류에 달려있다. 면역의 사령관 행세를 하는 활성화된 도우미 T 세포(Thp: helper T cell)는 바르부르크의 패러다임을 따르는 것 같다. 그들은 포도당을 폭식하며 해당과정의 가동률을 높이지만, 산화적 인산화의 속도를 약간 상승시키고 글루타민을 더 많이 소비한다. 종양세포와 바이러스에 조종되는 세포들을 살해하는 세포독성 T 세포(CTL: Cytotoxic T cell)도 Thp와 비슷한 길을 걷는다. 그에 반해 면역을 억제하는 조절 T 세포(Treg: regulatory T cell)는 활성화된 후에도 대부분의 에너지를 산화적 인산화에서 얻으며, 아미노산과 포도당보다 지방산을 선호한다.

또한 면역세포들은 기억세포(memory cell: 몇 년 동안 지속되며 동일한 병원체에 반복적으로 감염되는 것을 막아줌)인지 수명이 짧은 효과기세포(shorter-lived effector cell: 미생물을 즉시 공격하도록 특화됨)인지 여부에 따라 여부에 따라 상이한 대사를 선택한다. 예컨대 기억 T세포(memory T cell)의 경우에는 전형적으로 산화적 인산화를 선호하며 지방산을 소비하는 반면, 효과기 T 세포(effector T cell)의 경우에는 해당 작용을 채택하여 포도당을 집중적으로 소비한다. 피어스와 동료들이 2년 전 보고한 바에 따르면, 이러한 차이는 미토콘드리아(세포의 발전소 기능을 수행하는 소기관)의 차이에서 기인한다.

"기억 T 세포는 이처럼 '아름답고 온전하고 가느다란 미토콘드리아'를 보유하지만, 효과기 T 세포들은 미토콘드리아를 잘게 부술 수 있다"라고 피어스는 말했다. "미토콘드리아는 산화적 인산화가 일어나는 곳인데, 그곳이 부서지면 대사경로의 효율이 저하하여 해당과정이 촉진될 수 있다"라고 그녀는 제안했다.

이 같은 대사적응은 면역세포로 하여금 각각의 방어역할을 수행하게 하지만, 간혹 세포의 기능부전(malfunction)을 초래할 수 있다. "예컨대 류마티스관절염의 경우, 활성화된 T 세포가 관절 속으로 미끄러져 들어간다. 그들은 그곳이 마음에 드는지, 거기에 머물며 만성적인 조직염증을 초래한다"라고 스탠퍼드 대학교의 코넬리아 웨이언드 박사(면역학)는 말했다.

그런 돌출행동은 대사의 변화를 반영한다. 다른 활성화된 T 세포들과 마찬가지로, 류마티스관절염에 관여하는 T 세포들은 해당작용에 의존한다. 그러나 그들은 그 경로를 잘못 건드려, ATP를 덜 생성하고 (신속한 분열을 뒷받침하는) 분자 전구체를 더 많이 만들게 한다. 그 결과, T 세포는 활성산소(ROS: T 세포의 행동을 제거하는 핵심 신호전달 분자임)가 부족하여 망나니로 돌변한다. 즉, 그들은 생식이 가속화되어 (염증을 촉진하는) 변종으로 분화한다.

또한 류마티스관절염에 관여하는 T 세포들은 좁은 공간을 통해 관절 속으로 힘 하나 안 들이고 침투하는 데 일가견을 가진 '뛰어난 체조선수'가 된다. 웨이언드와 동료들은 비정상적인 T 세포의 세포막에 주름이 잡혀, 조직 속으로 깊숙이 침투하는 데 도움이 된다는 것을 발견했다. "운동성이 있는 T 세포는 관절 속에서 다른 세포들을 자극하여 병변(lesion)을 형성하는데, 이 병변은 난치성 상처와 비슷하게 생겼으며 통증을 초래하고 관절염을 더욱 악화시킨다"라고 웨이언드는 말했다. "세포의 대사가 행동을 제어하는데, 그 행동이 환자에게 해(害)가 된다"라고 그녀는 덧붙였다.

면역세포의 대사에 개입하여 질병을 치료한다?

'면역세포의 대사에 간섭하여 질병을 치료한다' 피어스의 생각은 동료들을 놀라게 했다. 그들은 신체의 방어시스템 전체가 불구가 되거나 다른 중요한 세포들이 해를 입을까 봐 걱정한다. 그들은 그녀에게 이렇게 묻는다. "만약 환자에게 해당과정 억제제를 투여한다면, 환자가 목숨을 잃게 되지는 않을까?" 그러나 밴더빌트 대학교 메디컬센터의 제프 라스멜 박사(면역학)는 이렇게 말한다. "해당작용이 증가한 면역세포와 체세포는 극히 일부이며, 대사를 변경하는 약물(metabolism-altering drug)은 그 세포들에만 영향을 미친다. 따라서 대부분의 세포들은 안전하다."

(1) 동물을 이용한 연구에서, 면역세포의 대사를 겨냥하는 접근방법은 유망한 것으로 밝혀졌다. 2015년 발표된 한 연구에서, 플로리다 대학교의 로렌스 모렐 박사(면역학)가 이끄는 연구진은 루푸스  모델 생쥐(루푸스 유사질환을 앓도록 유전적으로 변형된 생쥐)에게 메트포민과 2DG를 투여해 봤다. 그랬더니 메트포민은 산화적 인산화를 감소시키고 2DG는 해당 작용을 억제하여, 결과적으로 루푸스 증상을 역전시키는 것으로 나타났다. 예컨대, 루푸스 환자들은 자신의 DNA를 공격하는 항체를 만들어내는데, 메트로민과 2DG를 투여 받은 생쥐들의 경우에는 그런 항체들의 수준이 50퍼센트 감소했다. 게다가 치료받은 생쥐들이 감염에 취약해지는 징후는 전혀 발견되지 않았다.

(2) 2014년 발표된 다른 연구에서, 라스멜 박사가 이끄는 연구진은 (해당과정을 억제하는 것으로 알려진) 디클로로아세테이트(dichloroacetate)를 다발경화(multiple sclerosis) 유사질환에 걸린 마우스의 식수에 첨가해 봤다. 다발경화란 면역계가 신경의 절연체인 수초(myelin sheath)를 공격하는 질환인데, 디클로로아세테이트를 투여받은 생쥐들은 수초의 파괴가 억제되고 신경증상(예: 근육약화)이 감소한 것으로 나타났다.

(3) 한편 파월 박사와 동료들은 세포대사를 지연시킴으로써, 면역계가 이식된 장기를 공격하는 것을 억제하는 데 성공했다. 즉, 그들은 메트포민, 2DG와 함께 제3의 약물(글루타민 대사차단제)을 (피부이식과 심장이식을 받은) 생쥐에게 투여해 봤다. 그 결과 치료군의 피부 이식편은 대조군보다 네 배나 오랫동안 생존했으며, 이식받은 심장도 대조군보다 훨씬 더 오랫동안 작동한 것으로 나타났다. 이 연구결과는 2015년 《Cell Reports》에 실렸다(참고 2).

시기상조론

지금껏 인간을 대상으로 개념을 테스트한 몇 안 되는 임상시험들은 대부분 승인된 화합물(예: 메트포민)을 사용해 왔다. 예컨대, 2년 전 아르헨티나의 연구자들은 "메트포민(또는 산화적 인산화를 억제하는 약물)을 복용하는 다발경화 환자들의 뇌병변이 감소했다"는 연구결과를 발표했다. 그리고 중국의 연구자들은 현재 메트포민이 루푸스 발작을 잠재울 수 있는지를 테스트하고 있다. 현재까지 메트포민 등의 약물은 안전한 것으로 보인다. "메트포민 자체는 면역을 거의 손상시키지 않으면서 만성염증을 감소시킬 수 있다"라고 라스멜 박사는 말했다.

회의론자들은 "암세포의 대사를 차단하기 위해 메트포민과 2DG를 전용(轉用)한 연구에서 엇갈리는 결과가 나왔다"고 지적한다. 그러나 파월을 비롯한 과학자들은 그 결과에 실망하지 않는다고 한다. "면역세포는 암세포와 달리 살해될 필요가 없으며, 단지 대사만 변화되면 된다"라고 라스멜 박사는 말했다.

"기존의 약물들은 면역세포의 대사를 조작하기 위해 설계되지 않았다"라고 UT 사우스웨스턴 메디컬센터의 랄프 데베라르디니스 박사(암 생물학)는 말했다. "그러므로 그 약물들이 유의한 효능을 발휘할 정도로 강력하거나 특이적이지 않다고 해서 놀랄 필요는 없다"라고 그는 말했다.

일부 과학자들은 치료법의 임상효과를 거론하는 게 시기상조라고 말한다. "만성질환에서 면역세포의 에너지 생성반응을 억제한다는 아이디어는 매혹적이다. 그러나, 연구자들은 면역세포의 대사를 제대로 이해하지 못하고 있어, 안전성과 효과를 거론하기에는 역부족이다"라고 노스웨스턴 대학교 의과대학의 나브딥 챈들 박사(미토콘드리아 생물학)는 말했다.

가능성과 전망

그러나 지난주 《Science》에 실린 논문에서 "면역세포의 대사를 억제하면 인간의 질병을 치료할 수 있다"는 주장에 더욱 힘을 실어주는 증거가 제시되었다(참고 3). 그 연구에서는 디메틸푸마레이트(dimethyl fumarate)가 사용되었는데, 그 약물은 미 FDA에서 다발경화 치료제로 승인받은 것이다. 연구자들은 디메틸푸마레이트가 면역세포를 억제한다는 사실을 이미 알고 있었지만, 반신반의 하고 있었다. 그러나 존스 홉킨스 대학교의 연구진은 그 약물이 해당과정에 필요한 효소의 기능을 차단한다고 보고함으로써, 면역세포의 대사경로가 약물표적이 될 수 있다는 아이디어를 뒷받침했다.

글릭 박사는 '뭔가 굉장한 게 걸린 것 같다'는 자신감에 휩싸여 있다. 그가 발견한 화합물의 역사는 1990년대 중반 그가 수행한 연구로 거슬러 올라간다. "그건 소가 뒷걸음을 치다 쥐를 밟은 격이었다"라고 그는 말한다. 그 당시 글릭은 동료들과 함께 B 세포를 살해할 수 있는 화합물을 찾고 있었는데, B 세포란 항체를 생성하는 세포로서 루푸스의 증상을 초래하는 데 관여하는 것으로 알려져 있었다. 그들은 여러 개의 약물을 테스트한 후, 산화적 인산화에 필요한 효소를 방해하는 약물을 하나 발견했다.

라이세라는 그 분자의 승인된 버전의 효능을 건선과 궤양성대장염 환자를 대상으로 테스트하고 있는데, 그 이유는 부분적으로 '루푸스보다 약효를 테스트하기가 쉽기 때문'이다. 루푸스의 증상은 여러 장기에 걸쳐 나타나기 때문에, 추적하기가 쉽지 않다. 제레미 글릭이 현재 투여 받고 있는 아달리무맙이 주사제인 것과 달리, 글릭이 개발한 약물은 경구 투여할 수 있는 알약이라는 장점이 있다. 라이세라는 두 건의 임상시험 결과를 올해 말에 발표할 예정이다.

지난 3월 글릭이 새로 설립한 업체가, 궤양성대장염 환자들을 대상으로 기존의 구충제 니클로사미드(niclosamide)를 이용한 임상시험을 시작했다. "니클로사미드는 산화적 인산화를 억제함으로써 촌충(tapeworm)을 구제(驅除)하는 약물로, 오랜 안전성 기록을 갖고 있다. 어린이와 임신부에게 사용해도 좋다는 승인을 받았다면, 얼마나 안전한지 짐작할 수 있을 것이다"라고 글릭은 말했다.

글릭은 아들이 크론병 진단을 받기 몇 년 전부터 면역세포의 대사를 조작할 수 있는 화합물을 찾고 있었다. 그러나 그에 의하면, 아들의 질병이 그의 의지를 더욱 불태웠다고 한다. "매일 아침 일어나 아빠가 개발한 알약을 하나 복용하는 아들의 기분을 생각해보라. 얼마나 신이 나겠는가!"라고 그는 말했다.

※ 참고문헌
1. http://www.nature.com/articles/nrrheum.2017.37
2. http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247(15)01047-5
3. http://science.sciencemag.org/content/early/2018/03/28/science.aan4665

※ 출처: Science www.sciencemag.org/news/2018/03/treat-some-diseases-researchers-are-putting-immune-cells-diet