PNAS 게재.."AD·PD 초파리 모델서 소포체(ER)-미토콘드리아 접촉면 증가, 미토콘드리아 내 칼슘증가 →신경세포 사멸유도"

국내 연구진이 알츠하이머병, 파킨슨병 등 퇴행성신경질환의 공통적인 발병 원인으로 미토콘드리아와 연관성을 밝혔다.

한국생명공학연구원 위해요소감지BTN연구단, 한국기초과학지원연구원, 미국 스탠포드대 의대 공동연구팀은 알츠하이머병, 파킨슨병 초파리 모델에서 소포체(endoplasmic reticulum, ER)와 미토콘드리아 상호작용에 의해 미토콘드리아가 과도한 칼슘 증가 현상을 관찰했다. 향후 미토콘드리아 칼슘 항상성 조절을 통한 신경퇴행성질환 치료제 개발에 세포소기관 상호작용 조절인자가 새로운 타깃으로 활용될 것으로 기대되는 부분이다.

해당 연구결과는 미국국립과학원에서 발행하는 국제학술지 ‘PNAS’ 9월호에 ‘Altered ER–mitochondria contact impacts mitochondria calcium homeostasis and contributes to neurodegeneration in vivo in disease models’ 제목으로 발표했다.

                     

세포내소기관인 미토콘드리아는 영양분으로 흡수된 포도당으로부터 해당과정과 산화적 인산화 과정을 통해 세포의 주요 에너지원인 ATP를 생성한다. 미토콘드리아는 세포내 칼슘 농도 항상성에도 관여한다. 필요한 칼슘을 소포체와 상호작용을 통해 흡수하며 TCA cycle, 산화적인산화 과정에 관여하는 효소의 활성이 미토콘드리아 내 칼슘 농도에 따라 조절된다. 다시말해, 미토콘드리아 칼슘 항상성이 세포 에너지 대사활성 및 세포사멸에 중요한 환경으로 작용하는 것이다.

특히 신경세포는 복잡한 신경망 내에서 기능을 유지하기 위해 많은 양의 에너지가 필요하다. 미토콘드리아는 신경세포 활성화에 필요한 칼슘을 과량 유입한 후, 칼슘을 흡수함으로서 칼슘 완충 역할을 한다. 신경세포의 기능 유지에 중요한 역할을 하는 것이다.

그러나 유전적 결함이나 외부 병인으로 신경세포가 손상되면 얘기가 달라진다. 미토콘드리아 내로 과도한 칼슘이 유입돼 미토콘드리아 막전위 변화, 활성산소 증가를 통해 세포사멸을 유도한다. 새로운 신경퇴행성질환 치료제 타깃으로 세포소기관 간의 칼슘 이동과 미토콘드리아의 칼슘 항상성 조절기전 연구 필요성이 제기되는 이유다.

이번 연구는 파킨슨병, 알츠하이머병 초파리 동물모델에서 대조군과 비교해 소포체와 미토콘드리아의 접촉면이 증가하고, 미토콘드리아 내 과도한 칼슘이 흡수돼 신경세포 사멸이 유도되는 것을 확인했다.

이때 미토콘드리아에 존재하는 Miro(mitochondrial Rho GTPase) 단백질과 다양한 칼슘 이동채널 단백질이 관여하는 것을 규명했다. Miro는 미토콘드리아 외막에 존재하는 단백질로 세포골격을 따라 미토콘드리아의 세포내 이동을 조절한다고 알려져 있다. 연구팀은 지난 2016년 Miro 단백질이 줄기세포 및 암세포에서 미토콘드리아의 칼슘 항상성 조절에 중요한 기능을 하는 것을 밝힌 바 있다.

                    

▲파킨슨병 초파리 모델(PINK1 KO)과 알츠하이머병 초파리 모델(PAR-1)에서 나타난 미토콘드리아 칼슘 증가현상과 화합물의 억제효과 (그림: 한국생명공학연구원 제공)

실험결과 파킨슨병의 원인유전자인 PINK1 돌연변이 초파리에서 미토콘드리아 칼슘의 증가로 뇌에서 도파민 신경세포 수가 현저히 감소했다. 미토콘드리아 칼슘채널을 억제하는 화합물을 처리시 신경세포 사멸이 지연되는 것을 확인했다. 실험에서 동물모델은 미토콘드리아 칼슘을 측정할 수 있는 형광단백질인 mito-GCaMp를 과발현하는 모델을 제작해 사용했다.

PAR-1 kinase 과발현시킨 알츠하이머병 치매 초파리 모델에서도 같은 현상을 발견했다. 미토콘드리아와 소포체간의 접촉면이 증가했다. 미토콘드리아 칼슘채널 억제 화합물 처리나 RNA 간섭으로 미토콘드리아 칼슘채널 단백질 발현을 감소시킬 경우 신경세포 기능이상이 회복하는 것을 확인했다.

                           

▲(A) PD 모델에서 미토콘드리아 형태 변화 및 세포사멸 증가 (B) 미토콘드리아 칼슘 채널억제를 통한 미토콘드리아 기능 이상 회복 효과 (그림: 한국생명공학연구원 제공)

이번 논문의 제1저자인 이규선 박사는 “이번 연구는 신경퇴행성질환을 효과적으로 치료하기 위해서 미토콘드리아의 칼슘 항상성을 조절하는 것이 중요하다는 사실을 밝힌 것”이라며 “세포소기관의 상호작용과 미토콘드리아 칼슘 조절에 관한 다양한 칼슘 조절인자를 동시에 표적함으로써 효과적인 신경퇴행성질환의 치료제가 될 수 있다. 그 외에도 암, 염증 질환, 대사질환 및 노인성 관련 질환 등 신약개발에도 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.